Leczenie choroby Fabryego za pomocą farmakoterapeutycznej szczepionki Migalastat cd

Pacjenci przyjmujący inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny lub inhibitory reniny musieli stosować stabilne schematy tych leków przez co najmniej 4 tygodnie. Oceniliśmy wyjściowy poziom globotriazylosphingozyny (lyso-Gb3), wyjściową aktywność resztkową .-galaktozydazy (u mężczyzn) oraz liczbę układów narządów z zajęciem chorobą Fabry ego na podstawie wyjściowych pomiarów i historii medycznej pacjentów (patrz rozdział Metody w Dodatku Uzupełniającym). Oznaczanie potencjalnie odpowiedniej zmutowanej .-galaktozydazy
Rejestracja wymagała od pacjentów posiadania wrażliwych mutantów form .-galaktozydazy na podstawie testu dostępnego na początku badania. W teście tym wykorzystano komórki ludzkiego zarodkowego nerki (HEK) 293, do których transfekowano GLA komplementarny DNA od poszczególnych pacjentów i porównano z .-galaktozydazą typu dzikiego po ekspozycji na migalastat.14. Jednak to, czy dany mutant enzymu odpowiedziałby ostatecznie, zostało określone testami. z testem, który stał się dostępny po rozpoczęciu badania, który nazwaliśmy testem Migalastat Amenability , testem HEK zatwierdzonym w dobrej praktyce laboratoryjnej (GLP). Test ten obejmuje kilka modyfikacji w celu zwiększenia jakości i rygoru testu, w tym bardziej rygorystycznych ocen kontroli jakości DNA i specyfikacji przechowywania (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Testowanie zostało zakończone przed odtajnieniem danych z etapu 1. Kryteria dla potencjalnie odpowiednich zmutowanych białek były identyczne w dwóch testach. Odnieśliśmy się do mutacji, które spowodowały, że enzymy spełniające kryteria testu HEK zatwierdzone przez GLP były nadające się do użytku (odpowiednie).
Ocena cech histologicznych nerek
Każdy pacjent przeszedł wyjściową biopsję nerki i powtórzył biopsję nerki po 6 miesiącach i 12 miesiącach. Liczba inkluzji GL-3 na kapilarę śródmiąższową nerki na pacjenta w punkcie wyjściowym oraz w 6 i 12 miesiącu została oceniona ilościowo15 w 300 naczyniach włosowatych przez trzech niezależnych patologów, którzy nie byli świadomi badania leku i wizyty studyjnej. Wszystkie wartości dla każdej pojedynczej biopsji w danym czasie uśredniono przed analizą statystyczną. Ci sami trzej patolodzy ocenili jakościowo zmiany GL-3 w podocytach, komórkach śródbłonka i komórkach mezangialnych, a także stwardnieniu kłębuszków nerkowych, w ten sam zaślepiony sposób (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku).
Lyso-Gb3 i GL-3
Poziomy lyso-Gb3 w osoczu i 24-godzinne poziomy GL-3 w moczu analizowano za pomocą chromatografii cieczowej-spektroskopii masowej. Obejmowało to nowy wewnętrzny wzorzec znakowany stabilnym izotopem, 13C6-lizo-Gb3 (dolna granica oznaczalności, 0,200 ng na mililitr lub 0,254 nmol na litr) .6,17
Ocena funkcji nerek
Oszacowane GFR ustalono za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [18], a zmierzony GFR określono przez klirens joheksolu [19]. Obliczono zwłoki w przeliczeniu na podstawie wartości wyjściowych. (Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku.)
Echokardiografia
Wskaźnik lewej lewej komory, końcowo-rozkurczową grubość ściany tylnej lewej, grubość przegrody międzykomorowej i inne wskaźniki echokardiograficzne oceniano za pomocą ślepej, scentralizowanej oceny
[podobne: ejo września, ortodonta tarchomin, tenofowir ]