Choroba Fabry ego, związane z X zaburzenie lizosomalnego niedoboru .-galaktozydazy, prowadzi do akumulacji substratu w wielu narządach. Migalastat, doustny chaperon farmakologiczny, stabilizuje specyficzne zmutowane formy .-galaktozydazy, zwiększając transport enzymów do lizosomów. Metody
Wstępny test zmutowanych form .-galaktozydazy, który wykorzystaliśmy do zaklasyfikowania 67 pacjentów z chorobą Fabry ego do randomizacji do 6 miesięcy podwójnie zaślepionego migalastatu lub placebo (etap 1), a następnie do otwartej migalastatu od 6 do 12 miesięcy (etap 2 ) plus dodatkowy rok, miał pewne ograniczenia. Przed odkryciem, nowy, zwalidowany test wykazał, że 50 z 67 uczestników miało zmutowane formy .-galaktozydazy odpowiednie do celowania przez migalastat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (zmniejszenie o .50% liczby wtrętów globotriazyloceramidów na kapilarę śródmiąższową nerki) po 6 miesiącach. Oceniliśmy bezpieczeństwo wraz z substratami choroby i wynikami dotyczącymi nerek, układu sercowo-naczyniowego i pacjentów.
Wyniki
Analiza pierwotnego punktu końcowego, obejmująca pacjentów ze zmutowanymi formami .-galaktozydazy, które były odpowiednie lub nieodpowiednie do leczenia migalastatem, nie wykazała znaczącego wpływu na leczenie: 13 z 32 pacjentów (41%), którzy otrzymali migalastat i 9 z 32 pacjentów ( 28%), którzy otrzymali placebo, mieli odpowiedź po 6 miesiącach (P = 0,30). Wśród pacjentów z odpowiednią zmutowaną .-galaktozydazą, którzy otrzymywali migalastat przez okres do 24 miesięcy, zanualizowane zmiany w stosunku do wartości początkowej w szacowanym współczynniku filtracji kłębuszkowej (GFR) i zmierzonym GFR wynosiły -0,30 . 0,66 i -1,51 . 1,33 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała odpowiednio. Wskaźnik lewej komory znacznie zmalał w stosunku do wartości wyjściowej (-7,7 g na metr kwadratowy, 95% przedział ufności [CI], -15,4 do -0,01), szczególnie gdy wystąpił przerost lewej komory (-18,6 g na metr kwadratowy; % CI, -38,2 do 1,0). Nasilenie biegunki, refluks i niestrawność zmniejszyły się.
Wnioski
Spośród wszystkich losowo przydzielonych pacjentów (ze zmutowanymi formami .-galaktozydazy, które były odpowiednie lub nieodpowiednie do leczenia migalastatem), odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź po 6 miesiącach, nie różnił się istotnie między grupą migalastat a grupą placebo. (Finansowane przez Amicus Therapeutics; ClinicalTrials.gov numery, NCT00925301 [badanie AT1001-011] i NCT01458119 [badanie AT1001-041]).
Wprowadzenie
Choroba Fabry ego jest rzadkim, postępującym i wyniszczającym zaburzeniem powiązanym z chromosomem X, spowodowanym funkcjonalnym niedoborem lizosomalnej .-galaktozydazy1. Powstająca akumulacja glikosfingolipidów, głównie globotriazyloceramidu (GL-3), może prowadzić do choroby wielosystemowej i przedwczesnej śmierci.2
Wiązanie farmakologicznego białka opiekuńczego z migalastatem do miejsca aktywnego .-galaktozydazy stabilizuje pewne zmutowane enzymy, ułatwiając w ten sposób prawidłowy handel do lizosomów, gdzie dysocjacja migalastatu pozwala .-galaktozydazie na katabolizowanie nagromadzonych substratów.3-7 U pacjentów ze zmutowanymi enzymami, które są zidentyfikowane w walidowanym teście, podawany doustnie migalastat może być alternatywną opcją terapeutyczną dla zaspokojenia pewnych niezaspokojonych potrzeb medycznych związanych z terapią zastępczą enzymem – na przykład, tworzenie przeciwciał do enzymatycznej terapii zastępczej, które mogą nasilać reakcje związane z infuzją i zakłócać skuteczność. 8-10
Jako podawany doustnie środek o małej cząsteczce (patrz Dodatek Aneks, dostępny w pełnym tekście tego artykułu), lek Migalastat może zmniejszyć obciążenie związane z podawaniem przez całe życie wlewów zastępujących enzym co 2 tygodnie oraz immunogennością związaną z enzymatyczną terapią zastępczą.
[hasła pokrewne: badania krwi psa, prądy interferencyjne wskazania, przychodnia aksamitna rejestracja ]
Powiązane tematy z artykułem: badania krwi psa prądy interferencyjne wskazania przychodnia aksamitna rejestracja