Leczenie choroby Fabryego za pomocą farmakoterapeutycznej szczepionki Migalastat ad 8

U 5 pacjentów wartości 24-miesięczne były w tym samym zakresie, co wartości wyjściowe. Trzech pacjentów z odpowiednią zmutowaną .-galaktozydazą miało jawne białkomocz (wydalanie białka z moczem> g na 24 godziny) na początku badania, które pogorszyło się w ciągu 24 miesięcy. U 23 z 28 pacjentów, u których wydalanie białka w moczu wynosiło 300 mg lub mniej w ciągu 24 godzin na początku badania, wydalanie białka z moczem pozostawało stabilne podczas leczenia migalastatem (Tabela S19 w Dodatku Aneks). Żaden z pacjentów nie przeszedł progresji do schyłkowej niewydolności nerek, śmierci sercowej lub udaru mózgu, zgodnie z definicją Banikazemi i wsp. 23. Był pojedynczy przypadek przejściowego ataku niedokrwiennego, który został uznany za niezwiązany z migalastatem. Analizy parametrów czynności życiowych, wyników badań fizykalnych, klinicznych pomiarów laboratoryjnych i wyników elektrokardiograficznych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu migalastatu.
Dyskusja
Migalastat, doustna białaczka opiekuńcza podawana w tym badaniu, ma unikalny mechanizm działania. Uważa się, że stabilizacja odpowiednich zmutowanych form .-galaktozydazy przez migalastat ma na celu zwiększenie poziomu enzymów bardziej konsekwentnie niż enzymatyczna terapia zastępcza podawana co 2 tygodnie. Większa objętość dystrybucji migalastatu niż wymiany enzymów11 sugeruje, że migalastat może zwiększać poziomy .-galaktozydazy w wielu narządach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym.4 Migalastat, iminocukar o małej masie cząsteczkowej, powinien wykazywać małe obciążenie leczenie24 i uniknęłoby ryzyka reakcji immunogennych i powikłań związanych z terapią zastępczą enzymem.10
Gromadzenie się GL-3 w różnych komórkach nerkowych jest znanym następstwem choroby Fabry ego.1 Lyso-Gb3 w osoczu uznano za ważny marker ciężkości choroby.25,26 Chociaż pierwotna analiza śródmiąższowej kapilarnej GL-3 w stadium (od linii podstawowej do 6 miesiąca) u pacjentów ze zmutowanymi formami .-galaktozydazy, które były odpowiednie lub nieodpowiednie do leczenia migalastatem, nie wykazały istotnego efektu terapeutycznego, po pierwszym etapie i wcześniejszych etapach 2 (miesiąc 6 do 12) analiz u pacjentów z odpowiednimi mutacje dostarczają dowodów znaczącego i trwałego zmniejszenia poziomu GL-3 w nerkach. Analizy trzeciorzędowe w tej populacji wskazywały również, że leczenie migalastatem było związane ze zmniejszeniem stężenia lizo-Gb3 w osoczu. Stosując metodę jakościową, odkryliśmy redukcję substratu w innych typach komórek nerkowych. Nie obserwowano zmian w poziomach substratu w próbkach od pacjentów ze zmutowanymi formami .-galaktozydazy, które nie były odpowiednie do leczenia migalastatem. Wyraźna różnica w działaniu na substrat u pacjentów z mutacjami odpowiednimi a nieskutecznymi potwierdza dokładność i wartość predykcyjną oznaczenia HEK zwalidowanego za pomocą GLP w identyfikowaniu pacjentów z mutacjami GLA, którzy będą reagować na migalastat.
Postępujące osłabienie czynności nerek jest poważnym powikłaniem choroby Fabry ego.27,28 W stadium (od linii podstawowej do 6 miesiąca) nie było istotnych różnic w zannualizowanej szybkości zmian GFR między pacjentami, którzy otrzymywali migalastat a tymi, którzy otrzymywali placebo; ten okres obserwacji nie był jednak wystarczająco długi, aby ocenić różnice w GFR między grupami
[hasła pokrewne: specjal med dobczyce, szpital katowice strzelecka, cena rezonansu magnetycznego ]