Chociaż artemizyniny są silnymi i szybko działającymi lekami przeciwmalarycznymi, ich powszechne stosowanie w leczeniu pacjentów z malarią Plasmodium falciparum rodzi pytanie o pojawiającą się oporność na lek.1,2 monoterapia artemizyniną nie powinna być stosowana w obszarach, gdzie malaria jest chorobą endemiczną; wymaga dłuższego okresu podawania i może prowadzić do niepowodzenia leczenia, najczęściej z powodu problemów z przestrzeganiem przepisów. Niedawne doniesienia o wysokim odsetku niepowodzeń związanych z terapią skojarzoną z artemizyną, a także danymi dotyczącymi wrażliwości na leki in vitro, sugerują możliwość występowania klinicznej oporności na artemizynę wzdłuż granicy tajsko-kambodżańskiej. 3.4 Przebadaliśmy potencjalne pojawienie się oporności na artemizynę za pomocą metody in vivo, in vitro, molekularne i farmakokinetyczne opracowane specjalnie w celu rozwiązania problemu potencjalnej oporności na artemizynę.
My losowo przydzieliliśmy, w stosunku 2: 1, 94 dorosłych z prowincji Battambang, prezentujących niepowikłaną malarię wywołaną przez P. falciparum (od 100 do 100 000 pasożytów na mikrolitr), w celu otrzymania leczenia dużą dawką artesunatu (4 mg na kilogram masy ciała na dzień doustnie, przez 7 dni) (60 pacjentów) lub chininę (30 mg na kilogram na dzień) plus tetracyklinę (25 mg na kilogram na dzień) w podzielonej dawce co 8 godzin przez 7 dni (34 pacjentów). Badanie zostało zatwierdzone przez komisje do spraw etyki w Kambodży i Stanach Zjednoczonych i było prowadzone od października 2006 r. Do marca 2007 r. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali pisemną świadomą zgodę.
Pacjentów przyjmowano przez 28 dni w celu wykluczenia ponownego zakażenia. Zarejestrowano wynik kliniczny, zmierzono stężenia leku w osoczu i określono wrażliwość in vitro na leki, a testy molekularne przeprowadzono w celu zbadania markerów genetycznej oporności i wykluczenia reinfekcji. Jedynie pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria zostali zaklasyfikowani jako posiadający oporność na artemisininę: utrzymywanie się pasożytów 7 dni po rozpoczęciu leczenia lub ponowne wystąpienie pasożytów w ciągu 28 dni po rozpoczęciu leczenia; odpowiednie stężenia dihydroartemizininy w osoczu, głównego metabolitu artemisininy; wydłużony czas na klirens pasożyta; oraz zmniejszoną wrażliwość in vitro na dihydroartemisininę.5
Ryc. 1. Ryc. 1. Gęstość pasożyta, czas pozostawiania pasożyta i 50% stężenie hamujące (IC50) wśród pacjentów przyjmujących artesunat, zgodnie z wynikami klinicznymi. Panel A pokazuje krzywe redukcji pasożytów dla 56 pacjentów, którzy zostali wyleczeni, 2 pacjentów zaklasyfikowanych jako mających oporne na artemisininę infekcje, a 2 z nieskutecznymi lekami (tj. Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby, ale którzy nie zostali sklasyfikowani jako oporni na artemizynę; infekcja, ponieważ poziom leku był niewystarczający). Punkty danych i poziome pręty I oznaczają średnie i standardowe błędy. Panel B pokazuje czasy klirensu pasożytów w grupie artesunatu, w porównaniu z IC50 dla dihydroartemizyniny (R = 0,31, P = 0,03). Pomarańczowe kółka wskazują pacjentów, których zakażenie zostało sklasyfikowane jako oporne na artemisininę, oraz pacjentów z niebieskimi kwadratami, u których leczenie nie powiodło się, ale którego zakażenie nie zostało sklasyfikowane jako oporne.
Czterech spośród 60 pacjentów, którzy otrzymywali artesunat, miało nawrót parazytuzy między 21 a 28 dniem po rozpoczęciu leczenia (z szacunkiem prawdopodobieństwa Kaplan-Meier dla wyleczenia w dniu 28 wynoszącym 93,6%, 95% przedział ufności [CI], 84,7 do 97,7% ); 2 z tych pacjentów (3,3%) zostało sklasyfikowanych jako zakażonych artemizyniną zgodnie z kryteriami wymienionymi powyżej (ryc. 1A) Ci dwaj pacjenci mieli wydłużone czasy klirensu, które były przedłużone (133 i 95 godzin, w porównaniu do mediany 52,2 godziny u pacjentów, którzy zostali wyleczeni), a stężenia leku w osoczu po pierwszej dawce zostały sklasyfikowane jako wystarczające (większe niż średnia dla pacjentów wyleczonych minus SD) (patrz Dodatek Dodatek, dostępny wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie www.nejm.org). W przypadku tych osób 50% stężenia hamujące dla dihydroartemizininy były do 4 razy większe niż średnia geometryczna dla pacjentów wyleczonych i prawie 10 razy więcej niż dla klonu odniesienia W2. W grupie leczonej artesunatem 47,9% (95% CI, 36,1 do 60,0) pacjentów nadal miało parazytemię 48 godzin po rozpoczęciu leczenia, podobnie jak 21,9% (95% CI, 13,1 do 33,1) 72 godziny po rozpoczęciu leczenia. . Dane kliniczne i in vitro sugerują, że oporność na artemizynę można dokładniej opisać jako długi ogon pojedynczego rozkładu niż w wyniku nagłej zmiany czułości (Figura 1B). Oporność nie była zależna od liczby kopii genu oporności wielolekowej pfmdr1 P. falciparum lub wybranych polimorfizmów PfATPase6 testowanych w tym badaniu.
Wysoka ogólna skuteczność leczenia obserwowana u pacjentów leczonych artesunatem wskazuje, że względnie niewiele izolatów pasożytniczych przekroczyło próg oporności na artemizynę, zgodnie z definicją w naszym badaniu. Opór artemizynin nie wydaje się obecnie powszechnym zjawiskiem epidemiologicznym. Wydłużony czas klirensu pasożyta i dwa przypadki, które spełniają naszą definicję oporności na artesunat, stanowią jednak problem.
Harald Noedl, MD, Ph.D.
Uniwersytet Medyczny w Wiedniu, A-1090 Wiedeń, Austria
harald. Kot
Youry Se, MD
Kurt Schaecher, Ph.D.
Bryan L. Smith, MD
Siły Zbrojne Instytutu Nauk Medycznych, Bangkok 10400, Tajlandia
Duong Socheat, MD
Narodowe Centrum Parazytologii, Entomologii i Kontroli Malarii, Phnom Penh, Kambodża
Mark M. Fukuda, MD
Siły Zbrojne Instytutu Nauk Medycznych, Bangkok 10400, Tajlandia dla Resistance Artemisinin w Kambodży (ARC1) Studium Konsorcjum
Wspierany przez Program Globalnego Systemu Emerging Infections w Departamencie Obrony USA. Opinie lub twierdzenia zawarte w niniejszym dokumencie są poglądami prywatnymi autorów i nie należy ich interpretować jako oficjalne lub odzwierciedlające poglądy Departamentu Wojskowego lub Departamentu Obrony.
5 Referencje1. Duffy PE, Sibley CH. Czy już tracimy terapię kombinowaną artemisinin. Lancet 2005; 366: 1908-1909
Crossref Web of Science Medline
2. Krishna S, Bustamante L, Haynes RK, Staines HM. Artemisinins: ich rosnące znaczenie w medycynie. Trends Pharmacol Sci 2008; 29: 520-527
Crossref Web of Science Medline
3. Jambou R, Legrand E, Niang M, i in. Oporność izolatów pola Plasmodium falciparum na artemeter i in vitro i mutacje punktowe PfATPazy6 typu SERCA. Lancet 2005; 366: 1960-1963
Crossref Web of Science Medline
4. Vijaykadga S, Rojanawatsirivej C, Cholpol S, Phoungmanee D, Nakavej A, Wongsrichanalai C. Monitorowanie wrażliwości in vivo na monoterapię meflochiną i kombinacje artesunat-meflochina w leczeniu niepowikłanej malarii falciparum w Tajlandii w
[hasła pokrewne: zwężenie krtani, ortodonta tarchomin, badania do pracy jak wyglądają ]