Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosi od 8 do 11 miesięcy z sunitynibem pierwszego rzutu lub pazopanibem 8-10 i od 3 do 5 miesięcy z sorafenibem lub aksytynibem po progresji z leczeniem sunitynibem pierwszego rzutu.12,13 W leczeniu drugiego rzutu lub później, ssakowy inhibitor rapamycyny (mTOR), ewerolimus, był związany z dłuższym czasem przeżycia bez progresji niż z placebo (mediana, 4,9 vs. 1,9 miesiąca) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których wystąpił postęp podczas lub po leczeniu. z sunitynibem, sorafenibem lub oboma.14. Nie zaobserwowano jednak znaczącej poprawy ogólnego czasu przeżycia. Cabozantynib jest doustnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym MET, receptorów VEGF (VEGFR) i AXL, i jest obecnie zatwierdzony do leczenia pacjentów z progresywnym, przerzutowym rdzeniastym rakiem tarczycy.1,16 MET i AXL są podniesione -regulowane w raku nerkowokomórkowym w wyniku inaktywacji VHL, a wysoka ekspresja każdego z nich jest związana ze złym rokowaniem.17,18 Ponadto zwiększona ekspresja MET i AXL jest zaangażowana w rozwój oporności na inhibitory VEGFR w badaniach przedklinicznych. modele kilku nowotworów, w tym raka nerkowokomórkowego.19-22 Badanie z pojedynczą grupą wykazało obiektywne reakcje i przedłużoną kontrolę choroby za pomocą kabozantynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z guzami opornymi na inhibitory VEGFR i mTOR .23
Na podstawie tych wyników przeprowadziliśmy randomizowaną, otwartą próbę fazy 3, w której porównywano kabozantynib z ewerolimusem u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których wystąpił postęp po zastosowaniu inhibitora kinazy tyrozynowej VEGFR. Projekt badania pozwolił na odpowiednią moc statystyczną zarówno dla pierwotnego punktu końcowego przeżycia wolnego od progresji, jak i drugiego punktu końcowego całkowitego przeżycia, przy jednoczesnym uniknięciu nadreprezentacji pacjentów z szybko postępującą chorobą w pierwotnym punkcie końcowym.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku 18 lat lub starsi z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym z wyraźnym komponentem komórkowym i mierzalną chorobą. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać leczenie co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej kierującym VEGFR i muszą mieć progresję radiologiczną podczas leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce inhibitora VEGFR. Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu, którzy byli odpowiednio leczeni i stabilni, kwalifikowali się. Nie było ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, które mogłyby obejmować cytokiny, chemioterapię i przeciwciała monoklonalne, w tym te skierowane przeciwko VEGF, zaprogramowanemu receptorowi śmierci (PD-1) lub jego ligandowi PD-L1. Kwalifikujący się pacjenci mieli również wynik oceny Karnofsky ego na poziomie co najmniej 70% (w skali od 0 do 100%, z wyższymi wynikami wskazującymi lepszy stan sprawności) i odpowiednią funkcją narządu i szpiku. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR lub kabozantynib lub historia niekontrolowanej, klinicznie znaczącej choroby.
Projekt badania i leczenie
Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1, aby otrzymać kabozantynib lub ewerolimus. Randomizacja była stratyfikowana zgodnie z liczbą wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej kierujących VEGFR (1 lub .2) i kategorii ryzyka prognostycznego (korzystne, pośrednie lub ubogie) zgodnie z kryteriami Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 24 (szczegóły na temat Kryteria MSKCC, patrz Tabela S1 w Dodatku Uzupełniającym, dostępna wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie).
Cabozantinib i ewerolimus zostały dostarczone przez sponsora (Exelixis)
[hasła pokrewne: bortezomib, kursy fizjoterapia, stomatolog bielsko biała ]
Powiązane tematy z artykułem: bortezomib kursy fizjoterapia stomatolog bielsko biała